Các nhà khoa học Johns Hopkins đã phát hiện ra như thế nào một đột biến di truyền bệnh gút liên kết góp phần vào bệnh: bằng cách gây ra một sự cố trong một máy bơm di động mà xóa một sản phẩm chất thải có tính axit trong máu. Bằng cách so sánh bơm protein này với một loại protein có liên quan tham gia vào xơ nang, các nhà nghiên cứu cũng xác định bệnh gút được một hợp chất mà một phần sửa chữa máy bơm trong các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm.
Sự đột biến trong câu hỏi, được biết đến như Q141K, kết quả từ các trao đổi đơn giản của một axit amin cho người khác, nhưng nó ngăn chặn các ABCG2 protein từ bơm chất thải acid uric ra khỏi máu và nước tiểu. Một sự tích tụ của acid uric trong máu có thể dẫn đến sự kết tinh của nó ở các khớp, đặc biệt là ở bàn chân, gây ra bệnh gout đau đớn tột cùng.
"Các protein mà các đột biến xảy ra, ABCG2, được biết đến với các hoạt động phản tác dụng của nó ở những bệnh nhân ung thư vú, nơi mà nó bơm thuốc chống ung thư ra khỏi các tế bào khối u, chúng tôi đang cố gắng để giết," William Guggino, Ph.Dnói, giáo sư và giám đốc của Khoa sinh lý học của Đại học Johns Hopkins of Medicine. "Trong các tế bào thận, mặc dù, ABCG2 là rất quan trọng để có được acid uric ra khỏi cơ thể. Chính xác làm thế nào một đột biến di truyền bệnh gút gây ức chế chức năng ABCG2 Những gì chúng ta đã tìm ra được."
Mô tả về công việc với các hiệu ứng của Q141K ở mức tế bào đã được công bố trực tuyến ngày 14 tháng 3 trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học.
Gout ảnh hưởng đến 2-3 phần trăm người Mỹ, khoảng 6 triệu người. Nó thường liên quan đến các cuộc tấn công bất ngờ của cơn đau dữ dội, thường ở khớp ở gốc của ngón chân cái và thường xuyên trong những giờ buổi sáng, khi nhiệt độ cơ thể là thấp nhất. Nó đã được đặt biệt danh là "bệnh của vua," bởi vì nó thường là kết quả từ chế độ ăn giàu purine, thực phẩm mà chỉ có vua chúa và quý tộc khác có thể đủ khả năng với số lượng lớn trong những năm đã qua: thịt đỏ, thịt nội tạng, cá có dầu và một số loại rau như măng tây và nấm.
Trong khi hầu hết bệnh gút có thể được khắc phục bằng cách thay đổi chế độ ăn uống, khoảng 10 phần trăm của người da trắng có rối loạn vì protein ABCG2 của họ có chứa đột biến Q141K. Con số này thấp hơn (khoảng 3 phần trăm) cho người Mỹ gốc Phi và cao hơn nhiều (31 phần trăm) cho người châu Á.
Guggino lưu ý rằng các đột biến ABCG2 Q141K lần đầu tiên được kết nối với gout trong năm 2008 thông qua một nghiên cứu di truyền lớn hướng tới, một phần, bởi Josef Coresh, MD, một biostatistician và dịch tễ học tại Đại học Johns Hopkins Y tế công cộng. Vào thời điểm đó, phòng thí nghiệm của Guggino đang nghiên cứu một protein thường xuyên tìm thấy đột biến ở bệnh nhân xơ nang: nang màng xơ điều dẫn, hoặc CFTR. Cấu trúc của ABCG2 là khá giống với CFTR, vì vậy Coresh cho rằng đội bóng của Guggino áp dụng kiến thức của họ về CFTR để đặc trưng ABCG2.
Câu chuyện liên quan
Veritas Genetics có được CE mark chính cho myBRCA xét nghiệm sàng lọc di truyền
Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ di truyền của IBD ở người Mỹ gốc Phi được công bố trong tạp chí Gastroenterology
Cardiomyopathies châu Âu registry cho thấy cao hơn so với sử dụng dự kiến của máy khử rung xét nghiệm gen,
Đội đầu tiên biến đổi gen một số loại tế bào động vật có vú tiêu chuẩn để làm cho phiên bản thường xuyên hoặc đột biến của ABCG2. Tế bào có gen bị đột biến ABCG2 chứa ít hơn nhiều của các protein ABCG2 hơn các tế bào làm cho các hình thức thường xuyên. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu tìm thấy rằng đột biến đã gây khó khăn cho các phân tử ABCG2 để có được vị trí thích hợp của họ trên bề mặt tế bào. Kể từ ABCG2 bơm phân tử từ bên trong của tế bào để bên ngoài, nó không phải là chức năng ở bất cứ đâu nhưng bề mặt tế bào.
Nhóm nghiên cứu sau đó đã hạ nhiệt độ mà tại đó các tế bào ABCG2 làm được ngày càng tăng, và tìm thấy ABCG2 đột biến hơn ở bề mặt tế bào. Guggino nói phát hiện này gợi ý rằng nhiệt độ thấp đã ổn định ABCG2 và giúp nó đạt được đúng 3-D cấu của nó, bởi vì các protein mà không mang hình dạng đúng là có khả năng được chia thành từng miếng để tái sử dụng, ngăn chặn chúng từ đạt điểm đến cuối cùng của họ .
Khi ABCG2 và CFTR được xếp, cấu trúc của họ rất giống nhau. Trong thực tế, một trong những đột biến xơ nang thường gặp nhất, một xóa CFTR axit amin F508, dòng lên bên cạnh các đột biến Q141K trong ABCG2 và gây ra kết quả tương tự ở vị trí và xử lý của protein.
Biết rằng việc xóa F508 trong CFTR tạo ra sự bất ổn ở một phần nào đó của các protein, các nhà nghiên cứu đưa đột biến bổ sung để bình định khu vực lung lay của Q141K ABCG2 đột biến. Như dự đoán, họ phát hiện ra rằng việc ổn định này làm tăng lượng ABCG2 trên bề mặt tế bào, cho thấy một lần nữa rằng ABCG2 đã được cứu thoát khỏi thùng rác.
Để xác nhận sự tham gia của quá trình tái chế, nhóm nghiên cứu cho ăn các tế bào nhiều phân tử nhỏ được biết đến để giúp các protein bị thay đổi tránh suy thoái. Một phân tử, VRT-325, một phần phục hồi hoạt động của CFTR. Các phân tử tương tự cũng đã có thể làm tăng lượng ABCG2 đột biến được tìm thấy trong các tế bào và trên bề mặt của chúng, và để giảm lượng acid uric trong các tế bào, mang nó trong phạm vi bình thường.
"Mặc dù có rất nhiều xét nghiệm hơn cần thiết trước hội chứng thận hư khi thử nghiệm lâm sàng thậm chí có thể được thiết kế, kết quả của chúng tôi đại diện cho một bước tiến quan trọng trong cả sự hiểu biết làm thế nào kết quả gout từ đột biến này và tìm kiếm một điều trị," Guggino nói.
Gout là một bệnh thường gặp ở người thấp khớp được đặc trưng bởi độ cao ở nồng độ acid uric huyết thanh, và lắng đọng các tinh thể acid uric trong khớp. Hyperuricaemia là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của bệnh gút và các loài linh trưởng duy nhất có nồng độ cao của acid uric trong huyết thanh do đột biến ở gen missense uricase. Nồng độ axit uric trong huyết thanh được biết đến là rất cao, di truyền, và các đột biến ở các gen đó mã hóa enzym trong con đường purine cứu hộ đã từ lâu đã được công nhận là nguyên nhân hiếm gặp của bệnh gút. Cho đến gần đây, tuy nhiên, ít được biết đến về các yếu tố quyết định di truyền của sự trao đổi chất urate và nhạy cảm đối với bệnh gout trong dân số nói chung. Trong những tháng gần đây, một loạt các nghiên cứu hệ gen liên kết rộng quy mô lớn đã được thực hiện mà đã làm sáng tỏ về các gen điều chỉnh nồng độ axit uric trong huyết thanh và nhạy cảm với bệnh gút. Hầu hết các gen dường như được tham gia trong việc điều tiết thận của acid uric trong đó nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giảm bài tiết urat như trái ngược với tăng sản nội sinh là một nguyên nhân gây ra bệnh gút. Công việc tiếp theo sẽ được yêu cầu để điều tra các cơ chế mà các biến thể di truyền điều chỉnh bài tiết urate và mức độ urat huyết thanh. Tuy nhiên, có vẻ như là gen cho đến nay đã xác định sẽ đại diện cho mục tiêu phân tử mới cho việc thiết kế các loại thuốc để tăng cường bài tiết urate và các biến thể di truyền dẫn đến các bệnh gút có thể có giá trị như các marker di truyền của tính nhạy cảm với bệnh gút.
Gout là một bệnh khớp thường gặp ở người được đặc trưng bởi độ cao ở nồng độ acid uric huyết thanh, lắng đọng các tinh thể acid uric trong khớp và viêm khớp một viêm cấp tính (1). Tỷ lệ mắc bệnh gout ở cả hai quần Vương quốc Anh và Đức đã được báo cáo là 1,4% (2, 3) và là nguyên nhân thường gặp nhất của viêm khớp ở nam giới. Hyperuricaemia là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triển của bệnh gút với khả năng phát triển bệnh gout gia tăng theo cấp số nhân theo trình độ urat huyết thanh (4). Mặc dù liên kết mạnh mẽ này phần lớn các bệnh nhân với hyperuricaemia không phát triển bệnh gút; tỷ lệ hàng năm của bệnh gút là ước tính là chỉ có 5% ở những bệnh nhân có nồng độ urat huyết thanh của trên 9 mg / dl (4, 5). Nồng độ urat theo đường phân bố bình thường trong dân số chung nhưng mức độ cao hơn ở nam giới, trong đó có thể giải thích cho thực tế là bệnh gút lâm sàng là khoảng năm lần phổ biến hơn ở nam nhiều hơn ở phụ nữ. Mặc dù các yếu tố di truyền đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa nồng độ urat huyết thanh, những cũng có thể bị ảnh hưởng bởi sự gia tăng lượng purin hoặc các yếu tố khác như fructose có ảnh hưởng đến sự trao đổi chất urate (Fig. 1). Con người có mức độ cơ bản duy nhất thận đa nang cao của acid uric trong huyết thanh do ba đột biến missense riêng kết quả trong một gen uricase không hoạt động (6, 7). Trong một phân tích của bốn loài hominoid các đột biến của con người urate oxydase được xác định ở tinh tinh và đười utang nhưng một sự kiện xóa độc lập đã được tìm thấy trong các loài vượn này cho thấy lợi ích sống còn được tích luỹ từ mất urate oxydase (6).
Sự đột biến trong câu hỏi, được biết đến như Q141K, kết quả từ các trao đổi đơn giản của một axit amin cho người khác, nhưng nó ngăn chặn các ABCG2 protein từ bơm chất thải acid uric ra khỏi máu và nước tiểu. Một sự tích tụ của acid uric trong máu có thể dẫn đến sự kết tinh của nó ở các khớp, đặc biệt là ở bàn chân, gây ra bệnh gout đau đớn tột cùng.
"Các protein mà các đột biến xảy ra, ABCG2, được biết đến với các hoạt động phản tác dụng của nó ở những bệnh nhân ung thư vú, nơi mà nó bơm thuốc chống ung thư ra khỏi các tế bào khối u, chúng tôi đang cố gắng để giết," William Guggino, Ph.Dnói, giáo sư và giám đốc của Khoa sinh lý học của Đại học Johns Hopkins of Medicine. "Trong các tế bào thận, mặc dù, ABCG2 là rất quan trọng để có được acid uric ra khỏi cơ thể. Chính xác làm thế nào một đột biến di truyền bệnh gút gây ức chế chức năng ABCG2 Những gì chúng ta đã tìm ra được."
Mô tả về công việc với các hiệu ứng của Q141K ở mức tế bào đã được công bố trực tuyến ngày 14 tháng 3 trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học.
Gout ảnh hưởng đến 2-3 phần trăm người Mỹ, khoảng 6 triệu người. Nó thường liên quan đến các cuộc tấn công bất ngờ của cơn đau dữ dội, thường ở khớp ở gốc của ngón chân cái và thường xuyên trong những giờ buổi sáng, khi nhiệt độ cơ thể là thấp nhất. Nó đã được đặt biệt danh là "bệnh của vua," bởi vì nó thường là kết quả từ chế độ ăn giàu purine, thực phẩm mà chỉ có vua chúa và quý tộc khác có thể đủ khả năng với số lượng lớn trong những năm đã qua: thịt đỏ, thịt nội tạng, cá có dầu và một số loại rau như măng tây và nấm.
Trong khi hầu hết bệnh gút có thể được khắc phục bằng cách thay đổi chế độ ăn uống, khoảng 10 phần trăm của người da trắng có rối loạn vì protein ABCG2 của họ có chứa đột biến Q141K. Con số này thấp hơn (khoảng 3 phần trăm) cho người Mỹ gốc Phi và cao hơn nhiều (31 phần trăm) cho người châu Á.
Guggino lưu ý rằng các đột biến ABCG2 Q141K lần đầu tiên được kết nối với gout trong năm 2008 thông qua một nghiên cứu di truyền lớn hướng tới, một phần, bởi Josef Coresh, MD, một biostatistician và dịch tễ học tại Đại học Johns Hopkins Y tế công cộng. Vào thời điểm đó, phòng thí nghiệm của Guggino đang nghiên cứu một protein thường xuyên tìm thấy đột biến ở bệnh nhân xơ nang: nang màng xơ điều dẫn, hoặc CFTR. Cấu trúc của ABCG2 là khá giống với CFTR, vì vậy Coresh cho rằng đội bóng của Guggino áp dụng kiến thức của họ về CFTR để đặc trưng ABCG2.
Câu chuyện liên quan
Veritas Genetics có được CE mark chính cho myBRCA xét nghiệm sàng lọc di truyền
Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ di truyền của IBD ở người Mỹ gốc Phi được công bố trong tạp chí Gastroenterology
Cardiomyopathies châu Âu registry cho thấy cao hơn so với sử dụng dự kiến của máy khử rung xét nghiệm gen,
Đội đầu tiên biến đổi gen một số loại tế bào động vật có vú tiêu chuẩn để làm cho phiên bản thường xuyên hoặc đột biến của ABCG2. Tế bào có gen bị đột biến ABCG2 chứa ít hơn nhiều của các protein ABCG2 hơn các tế bào làm cho các hình thức thường xuyên. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu tìm thấy rằng đột biến đã gây khó khăn cho các phân tử ABCG2 để có được vị trí thích hợp của họ trên bề mặt tế bào. Kể từ ABCG2 bơm phân tử từ bên trong của tế bào để bên ngoài, nó không phải là chức năng ở bất cứ đâu nhưng bề mặt tế bào.
Nhóm nghiên cứu sau đó đã hạ nhiệt độ mà tại đó các tế bào ABCG2 làm được ngày càng tăng, và tìm thấy ABCG2 đột biến hơn ở bề mặt tế bào. Guggino nói phát hiện này gợi ý rằng nhiệt độ thấp đã ổn định ABCG2 và giúp nó đạt được đúng 3-D cấu của nó, bởi vì các protein mà không mang hình dạng đúng là có khả năng được chia thành từng miếng để tái sử dụng, ngăn chặn chúng từ đạt điểm đến cuối cùng của họ .
Khi ABCG2 và CFTR được xếp, cấu trúc của họ rất giống nhau. Trong thực tế, một trong những đột biến xơ nang thường gặp nhất, một xóa CFTR axit amin F508, dòng lên bên cạnh các đột biến Q141K trong ABCG2 và gây ra kết quả tương tự ở vị trí và xử lý của protein.
Biết rằng việc xóa F508 trong CFTR tạo ra sự bất ổn ở một phần nào đó của các protein, các nhà nghiên cứu đưa đột biến bổ sung để bình định khu vực lung lay của Q141K ABCG2 đột biến. Như dự đoán, họ phát hiện ra rằng việc ổn định này làm tăng lượng ABCG2 trên bề mặt tế bào, cho thấy một lần nữa rằng ABCG2 đã được cứu thoát khỏi thùng rác.
Để xác nhận sự tham gia của quá trình tái chế, nhóm nghiên cứu cho ăn các tế bào nhiều phân tử nhỏ được biết đến để giúp các protein bị thay đổi tránh suy thoái. Một phân tử, VRT-325, một phần phục hồi hoạt động của CFTR. Các phân tử tương tự cũng đã có thể làm tăng lượng ABCG2 đột biến được tìm thấy trong các tế bào và trên bề mặt của chúng, và để giảm lượng acid uric trong các tế bào, mang nó trong phạm vi bình thường.
"Mặc dù có rất nhiều xét nghiệm hơn cần thiết trước hội chứng thận hư khi thử nghiệm lâm sàng thậm chí có thể được thiết kế, kết quả của chúng tôi đại diện cho một bước tiến quan trọng trong cả sự hiểu biết làm thế nào kết quả gout từ đột biến này và tìm kiếm một điều trị," Guggino nói.
Gout là một bệnh thường gặp ở người thấp khớp được đặc trưng bởi độ cao ở nồng độ acid uric huyết thanh, và lắng đọng các tinh thể acid uric trong khớp. Hyperuricaemia là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của bệnh gút và các loài linh trưởng duy nhất có nồng độ cao của acid uric trong huyết thanh do đột biến ở gen missense uricase. Nồng độ axit uric trong huyết thanh được biết đến là rất cao, di truyền, và các đột biến ở các gen đó mã hóa enzym trong con đường purine cứu hộ đã từ lâu đã được công nhận là nguyên nhân hiếm gặp của bệnh gút. Cho đến gần đây, tuy nhiên, ít được biết đến về các yếu tố quyết định di truyền của sự trao đổi chất urate và nhạy cảm đối với bệnh gout trong dân số nói chung. Trong những tháng gần đây, một loạt các nghiên cứu hệ gen liên kết rộng quy mô lớn đã được thực hiện mà đã làm sáng tỏ về các gen điều chỉnh nồng độ axit uric trong huyết thanh và nhạy cảm với bệnh gút. Hầu hết các gen dường như được tham gia trong việc điều tiết thận của acid uric trong đó nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giảm bài tiết urat như trái ngược với tăng sản nội sinh là một nguyên nhân gây ra bệnh gút. Công việc tiếp theo sẽ được yêu cầu để điều tra các cơ chế mà các biến thể di truyền điều chỉnh bài tiết urate và mức độ urat huyết thanh. Tuy nhiên, có vẻ như là gen cho đến nay đã xác định sẽ đại diện cho mục tiêu phân tử mới cho việc thiết kế các loại thuốc để tăng cường bài tiết urate và các biến thể di truyền dẫn đến các bệnh gút có thể có giá trị như các marker di truyền của tính nhạy cảm với bệnh gút.
Gout là một bệnh khớp thường gặp ở người được đặc trưng bởi độ cao ở nồng độ acid uric huyết thanh, lắng đọng các tinh thể acid uric trong khớp và viêm khớp một viêm cấp tính (1). Tỷ lệ mắc bệnh gout ở cả hai quần Vương quốc Anh và Đức đã được báo cáo là 1,4% (2, 3) và là nguyên nhân thường gặp nhất của viêm khớp ở nam giới. Hyperuricaemia là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triển của bệnh gút với khả năng phát triển bệnh gout gia tăng theo cấp số nhân theo trình độ urat huyết thanh (4). Mặc dù liên kết mạnh mẽ này phần lớn các bệnh nhân với hyperuricaemia không phát triển bệnh gút; tỷ lệ hàng năm của bệnh gút là ước tính là chỉ có 5% ở những bệnh nhân có nồng độ urat huyết thanh của trên 9 mg / dl (4, 5). Nồng độ urat theo đường phân bố bình thường trong dân số chung nhưng mức độ cao hơn ở nam giới, trong đó có thể giải thích cho thực tế là bệnh gút lâm sàng là khoảng năm lần phổ biến hơn ở nam nhiều hơn ở phụ nữ. Mặc dù các yếu tố di truyền đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa nồng độ urat huyết thanh, những cũng có thể bị ảnh hưởng bởi sự gia tăng lượng purin hoặc các yếu tố khác như fructose có ảnh hưởng đến sự trao đổi chất urate (Fig. 1). Con người có mức độ cơ bản duy nhất thận đa nang cao của acid uric trong huyết thanh do ba đột biến missense riêng kết quả trong một gen uricase không hoạt động (6, 7). Trong một phân tích của bốn loài hominoid các đột biến của con người urate oxydase được xác định ở tinh tinh và đười utang nhưng một sự kiện xóa độc lập đã được tìm thấy trong các loài vượn này cho thấy lợi ích sống còn được tích luỹ từ mất urate oxydase (6).
Bệnh gút di truyền bằng cách nào?
4/
5
Oleh
Unknown
